Der Rhein-Neckar-Kreis ist der einwohnerstärkste Landkreis in Baden-Württemberg und der nach Einwohnerzahl fünftgrößte in Deutschland. Er liegt im Nordwesten des Landes im Regierungsbezirk Karlsruhe und gehört zur Metropolregion Rhein-Neckar.
Im Norden bildet er die Landesgrenze zu Hessen mit den dortigen Landkreisen Bergstraße und Odenwaldkreis, im Osten grenzt er an den baden-württembergischen Neckar-Odenwald-Kreis, im Südosten an den Landkreis Heilbronn, im Süden an den Landkreis Karlsruhe; im Westen bildet der Rhein die Landesgrenze zum Bundesland Rheinland-Pfalz mit der kreisfreien Stadt Speyer und dem Rhein-Pfalz-Kreis. Im Nordwesten grenzt der Stadtkreis Mannheim an. In das Kreisgebiet ragt ein schmaler Streifen, der zum Land Hessen gehört. Es handelt sich hierbei um die zum Kreis Bergstraße gehörigen Gemeinden Neckarsteinach und Hirschhorn (Neckar).
Sitz des Landkreises ist Heidelberg, das selbst Stadtkreis ist und damit zwar inmitten des Kreisgebietes liegt, ihm aber nicht angehört.
Der Rhein-Neckar-Kreis hat Anteil an der Oberrheinischen Tiefebene, am westlichen Kraichgau und am südlichen Odenwald. Die Landschaft am westlichen Rand des Odenwalds von Wiesloch nordwärts über Heidelberg und Weinheim bis Darmstadt bezeichnet man als Bergstraße, eine der wärmsten Gegenden Deutschlands. Die nordwestliche Hälfte des Kreises stellt das historische Gebiet der Kurpfalz dar. Im Osten liegt das Tourismusgebiet Brunnenregion.